Il luogo dove ora sorge il Pantheon era in origine occupato da una basilica fondata nel 507 dal re Clodoveo, dedicata a Santa Genoveffa, patrona della capitale e della monarchia. Una chiesa destinata a diventare il mausoleo della dinastia merovingia. Questa prima costruzione in legno fu sostituita da altri edifici, tra i quali una chiesa di epoca gotica distrutta all'inizio del XIX secolo.

Il voto di Luigi XV

Nel 1744, Luigi XV fece un voto in base al quale, se si fosse ripreso dalla grave malattia che lo aveva colpito, avrebbe fatto edificare una chiesa dedicata a Santa Genoveffa. Nel 1755, incarica pertanto l'architetto Jacques-Germain Soufflot della realizzazione di un prestigioso edificio in cima al colle di Sainte-Geneviève, destinato ad accogliere la tomba della santa. Il re pone la prima pietra il 6 settembre 1764, ai piedi di un trompe-l'œil di tela montata su telai a grandezza naturale dell'edificio. L'ambizione di Soufflot è quella di creare un'opera che potesse rivaleggiare con le cattedrali di San Pietro a Roma e di Saint Paul a Londra. Il monumentale peristilio si ispira al Pantheon di Agrippa a Roma.

A causa della guerra, delle difficoltà finanziarie, delle polemiche sulla solidità della cupola e della morte di Soufflot, avvenuta nel 1780, la costruzione viene ritardata e l'edificio sarà terminato solo nel 1790 dai soci di Soufflot. La Rivoluzione francese è cominciata.

La decisione dell'Assemblea rivoluzionaria

Alla morte di Mirabeau, grande oratore dell'Assemblea nazionale e anima del Terzo Stato, il 2 aprile 1791, i deputati pensano a un monumento che riunisca le tombe degli uomini illustri. "Un nuovo edificio destinato a ricevere le ceneri delle personalità illustri, a cominciare dall'epoca della nostra libertà", dichiara l'Assemblea nazionale, che si incarica di decidere a chi conferire tale onore. Oltre a Mirabeau, si decide di fare delle eccezioni per alcuni uomini illustri morti prima della Rivoluzione, "come Pascal, Voltaire e Rousseau", precisa l'Assemblea.  

Nel 1791, l'edificio perde dunque la sua vocazione religiosa: la Francia ha ormai il suo Pantheon.

Sotto il Primo Impero, l'edificio viene utilizzato sia come luogo di inumazione degli uomini illustri che come luogo di culto. Sotto la Restaurazione dei Borboni (Luigi XVIII e Carlo X) e sotto il Secondo Impero, l'immenso santuario torna al culto cristiano. L'iscrizione sul frontone –"Ai grandi uomini, la patria riconoscente"-, apposta per la prima volta nel 1793, scompare e riappare in base ai cambiamenti di funzione. Nel XIX secolo, le sculture rappresentate sul frontone, l'arredamento interno e quello del peristilio cambiano continuamente. La Monarchia di Luglio riposiziona la monumentale lanterna che ricopriva la cupola, soppressa durante la Rivoluzione. La lanterna viene in seguito ricoperta da una bandiera tricolore francese, che era stata sostituita da una croce sotto il Secondo Impero. La Comune di Parigi, nel 1871, isserà una bandiera rossa in cima all'edificio. La croce presente oggi sulla cima è stata edificata nel 1873, sotto l'Ordine Morale, in un momento di transizione politica.

Il Pantheon diventa definitivamente tempio civico sotto la III Repubblica, nel 1885, in occasione dei funerali di Victor Hugo.

I più celebri grandi uomini ammessi al Pantheon durante la III, la IV e la V Repubblica

Terza Repubblica

1885: Victor Hugo, scrittore, inumato al Pantheon nel 1885.
1894: il presidente della Repubblica francese Sadi Carnot, assassinato a Lione da un anarchico, inumato al Pantheon immediatamente dopo il suo assassinio.
1907: Marcellin Berthelot, chimico e uomo politico.
1908: Emile Zola, scrittore e autore del celebre J'accuse che segna una svolta nell'affare Dreyfus.
1920: Léon Gambetta, uomo politico repubblicano. Lo stesso giorno, i resti del milite ignoto vengono trasferiti al Pantheon.
1924: Jean Jaurès, uomo politico e fondatore della SFIO, assassinato alla vigilia della Prima Guerra mondiale.
1933: Paul Painlevé, matematico e uomo politico. 

Quarta Repubblica

1948: Paul Langevin, fisico.
1949: Adolphe-Sylvestre-Félix Eboué, nato a Cayenne, deputato della Francia coloniale.
1949: Victor Schoelcher, uomo politico, protagonista nella lotta per l'abolizione della schiavitù.
1952: Louis Braille, professore e inventore della scrittura per i ciechi, inumato al Pantheon in occasione del centenario della sua morte.

Quinta Repubblica

1964: Jean Moulin, capo combattente della Resistenza interna. André Malraux pronuncia il suo celebre discorso.
1964: René Cassin, giurista, partigiano, premio Nobel per la pace, tra i promotori della creazione dell'Unesco e uno degli autori della Dichiarazione universale dei Diritti dell'Uomo.
1988: Jean Monnet, economista, padre del concetto di Unione europea, inumato al Pantheon in occasione del centenario della sua morte.
1989: l'abate Baptiste-Henri, conte Grégoire (1750-1831), ecclesiastico, senatore e conte dell'Impero, che fu un sostenitore della concessione della cittadinanza francese agli ebrei e dell'abolizione della schiavitù.
1989: Gaspard Monge, matematico e fondatore dell'Ecole Polytechnique.
1989: Jean-Antoine de Caritat, marchese di Condorcet, filosofo, uomo politico e matematico.
1995: Pierre e Marie Curie, fisici, premio Nobel per la fisica.
1996: André Malraux, scrittore e ministro della Cultura.
2002: Alexandre Dumas, scrittore.
2007: i Giusti di Francia, omaggio solenne della Nazione ai francesi che hanno salvato migliaia di giudei durante la seconda guerra mondiale.
2011: Aimé Césaire, poeta, uomo politico e fondatore del movimento letterario della negritudine.