En 1515, François Ier, chef de la branche des Valois-Angoulême, succède à son cousin Louis XII dont il a épousé la fille Claude de France, pour un règne de trente-deux ans qui s'ouvre sur les guerres d'Italie, la victoire de Marignan et le transfert du Quattrocento en France, mais se transforme en affrontement avec les Habsbourg après l'élection de Charles Quint sur le trône du Saint Empire Romain Germanique brigué par François Ier (1519).

Lors de la cuisante défaite de Pavie (1525), le respect du point d'honneur (ne pas reculer) entraîne la captivité de François Ier, suivi du désastreux traité de Madrid (la France perd le quart de son territoire) violé par François Ier dès sa libération (1526). La guerre reprend donc. François Ier finit par chercher l'alliance de Soliman le Magnifique et des princes protestants allemands, au grand scandale de la Chrétienté. La longue lutte qui s'ensuit aboutit à la mise en place d'un fragile équilibre européen avec la trêve de Crépy-en-Laonnois (1544).

À l'intérieur, l'absolutisme progresse. En témoignent la formule de François Ier "Car tel est notre bon plaisir" et l'expression "Sa Majesté" qui devient obligatoire. Après l'affaire des Placards (1534), la question des protestants, alors réprimés, restera en suspens. Le roi fonde le Collège de France, fait édifier Fontainebleau et Chambord, emblématiques de la première Renaissance Française. L'ordonnance de Villers-Cotterêts fait du français la langue officielle du royaume (1539).