An der Stelle, an der sich die Place du Panthéon befindet, stand ursprünglich eine Basilika, welche König Chlodwig I. im Jahre 507 errichten ließ und der Hl. Genoveva weihte, der Schutzheiligen der französischen Hauptstadt und der Monarchie. Eine Kirche, die dazu bestimmt war, das Mausoleum der Merowingischen Dynastie zu werden. Diesem ersten Holzbau folgten andere Gebäude, unter anderem eine gotische Kirche, die zu Beginn des XIX. Jahrhunderts zerstört wurde.

Das Gelübde König Ludwigs XV.

1744 legte der schwer erkrankte König Ludwig XV. das Gelübde ab, im Falle seiner Wiedergenesung eine Kirche erbauen zu lassen, die der Hl. Genoveva gewidmet sein sollte. 1755 beauftragte er den Architekten Jacques-Germain Soufflot mit dem Entwurf eines prächtigen Gebäudes auf dem Gipfel des Berges Sainte-Geneviève; hier sollte das Grab der Heiligen Genoveva seinen Platz erhalten. Der König legte am 6. September 1764 den Grundstein für die Kirche am Fuße einer Nachbildung aus Leintüchern und einem Balkenwerk in natürlicher Größe, die das Gebäude repräsentierte. Soufflot hatte den Ehrgeiz, mit Sankt Peter in Rom und mit der Kathedrale Saint-Paul in London zu konkurrieren. Das monumentale Kirchenschiff ist dem Pantheon der Agrippa in Rom nachempfunden.

Aufgrund des Krieges und finanzieller Schwierigkeiten, Gerüchten über bauliche Mängel der Kuppel und wegen des Todes Soufflots im Jahre 1780 verzögerte sich der Bau und das Gebäude konnte erst 1790 von Soufflots Schülern fertiggestellt gestellt werden. Unterdessen war die Französische Revolution ausgebrochen.

Die Entscheidung der Revolutionäre

Als am 2. April 1791 Mirabeau starb, dieser große Redner in der Nationalversammlung und die Seele des Dritten Stands, stellten die Abgeordneten Überlegungen an, in dem  Denkmal die Grabstätten bedeutender französischer Persönlichkeiten zusammenzulegen. "Ein neues Gebäude, dazu bestimmt, die sterblichen Überreste berühmter Persönlichkeiten in der Zeit der Freiheit aufzunehmen", erklärte die Nationalversammlung, die alleine darüber entscheidet, wem diese besondere Ehre zu Teil wird. Neben Mirabeau wurden einige bedeutende Männer aufgenommen, die bereits vor der Revolution gestorben waren, "wie Descartes, Voltaire, Rousseau", wie die Versammlung ausführte.  

So verlor das Gebäude im Jahre 1791 seine religiöse Bestimmung: Frankreich hatte nun sein Pantheon.

Zu Zeiten des Ersten Kaiserreichs (Premier Empire, unter Napoleon) war das Gebäude gleichzeitig ein Bestattungsort für berühmte Persönlichkeiten und eine nationale Ruhmeshalle. Zu Zeiten der Restauration der Bourbonen (Ludwig XVIII. und Karl X.) und im Zweiten Kaiserreich (Second Empire) wurde der riesige Sakralbau in eine christliche Kirche umgewandelt. Die Giebelinschrift "Den großen Männern, das dankbare Vaterland", die erstmals 1793 angebracht worden war, verschwand und tauchte im Laufe der wechselnden Verwendungszwecke wieder auf. Die Skulpturen, die auf dem Giebel abgebildet sind, das Innendekor und die Säulenhalle wurden im Laufe des XIX. Jahrhunderts ständig verändert. Die Julimonarchie ließ den monumentalen Dachreiter, den die Revolutionäre entfernt hatten, wieder auf die Kuppel setzen. Der Dachreiter wurde mit einer blau-weiß-roten Flagge bedeckt, im Second Empire wurde er durch ein Kreuz ersetzt. Die Pariser Kommune hisste 1871 eine rote Flagge auf der Gebäudespitze. Das Kreuz, das heute die Spitze ziert, wurde 1873 in einer politischen Übergangszeit unter dem Ordre Moral (moralische Ordnung) angebracht.

In der III. Republik wurde das Pantheon endgültig zur säkularen Gedenkstätte, und zwar im Jahre 1885, anlässlich der Grablegung von Victor Hugo.

Die berühmtesten großen Persönlichkeiten Frankreichs aus der Zeit der Dritten, Vierten und Fünften Republik, die im Pantheon beigesetzt sind

Dritte Republik

1885: Der Schriftsteller Victor Hugo wurde 1885 in das Pantheon aufgenommen.
1894: Sadi Carnot, der in Lyon von einem Anarchisten ermordete Präsident der Französischen Republik wurde gleich nach seinem Tod im Pantheon beigesetzt.
1907: Marcellin Berthellot, Chemiker und Politiker
1908: Emile Zola, Schriftsteller und Autor des berühmten Manifests "J'accuse", das den Wendepunkt der Dreyfus-Affäre herbeiführte
1920: Léon Gambetta, republikanischer Politiker. Am gleichen Tag wurden die Überreste des "unbekannten Soldaten" in das Pantheon überführt.
1924: Jean Jaurès, Politiker und Gründer der SFIO (Französische Sektion der Arbeiter-Internationale), ermordet am Vorabend des Ersten Weltkriegs
1933: Paul Painlevé, Mathematiker und Politiker

Vierte Republik

1948: Paul Langevin, Physiker
1949: Adolphe-Sylvestre-Félix Eboué, geboren in Cayenne, Abgeordneter von Kolonial-Frankreich
1949: Victor Schoelcher, Politiker, kämpfte gegen die Sklaverei.
1952: Louis Braille, Lehrer und Erfinder der Blindenschrift, wurde zu seinem 100. Todestag in das Pantheon überführt.

Fünfte Republik

1964: Jean Moulin, Anführer des innerfranzösischen Widerstands im Zweiten Weltkrieg. Zu diesem Anlass hielt André Malraux seine berühmte Rede.
1964: René Cassin, Jurist, Widerstandskämpfer und Friedensnobelpreisträger, Mitbegründer der UNESCO und Mitverfasser der universellen Menschenrechtserklärung
1988: Jean Monnet, Ökonom und Vater der Idee der Europäischen Union, wurde zu seinem 100. Todestag in das Pantheon überführt.
1989: Der Abt Baptiste-Henri, Graf Grégoire (1750-1831), Kleriker, Senator und Graf des französischen Kaiserreichs, setzte sich für die Anerkennung der französischen Staatsbürgerschaft für die Juden und gegen die Sklaverei ein.
1989: Gaspard Monge, Mathematiker und Gründer der Ecole Polytechnique
1989: Jean-Antoine de Caritat, Marquis von Condorcet, Philosoph, Politiker und Mathematiker
1995: Pierre und Marie Curie, Physiker und Träger des Nobelpreises für Physik
1996: André Malraux, Schriftsteller und Kultusminister
2002: Alexandre Dumas, Schriftsteller
2007: "Die Gerechten Frankreichs" (Les Justes de France), feierliche Ehrung der französischen Mitbürger, die im Zweiten Weltkrieg Tausende von Juden retteten, durch die französische Nation.
2011: Aimé Césaire, poeta, político y fundador del movimiento literario de la negritud.