Le site de la place du Panthéon est d’abord occupé par une basilique fondée en 507 par le roi Clovis, dédiée à sainte Geneviève, patronne de la capitale et de la monarchie. Une église destinée à devenir le mausolée de la dynastie mérovingienne. Cette première construction en bois fut remplacée par d’autres édifices, dont une église d’époque gothique détruite au début du XIXe siècle.

Le vœu de Louis XV

En 1744, souffrant d'une grave maladie, Louis XV fait le vœu de créer une église dédiée à sainte Geneviève s'il survit. En 1755, il charge donc Jacques-Germain Soufflot de concevoir un édifice prestigieux au sommet de la montagne Sainte-Geneviève et destiné à accueillir le tombeau de la sainte. Le roi pose la première pierre le 6 septembre 1764, au pied d'un trompe-l'œil grandeur nature, de toile et de charpente, représentant l'édifice. L'ambition de Soufflot est de rivaliser avec Saint-Pierre de Rome comme avec la cathédrale Saint-Paul à Londres. Le péristyle monumental s'inspire du Panthéon d'Agrippa à Rome.

À cause de la guerre et des difficultés financières, des polémiques sur la solidité du dôme, puis de la mort de Soufflot, en 1780, la construction prend du retard et l'édifice n'est finalement achevé qu'en 1790 par les associés de Soufflot. La Révolution française a commencé.

La décision de l'Assemblée révolutionnaire

À la mort de Mirabeau, grand orateur de l'Assemblée nationale et âme du Tiers-Etat, le 2 avril 1791, les députés songent à un monument pour réunir les tombes des grands hommes. « Un nouvel édifice destiné à recevoir les cendres des grands hommes, à dater de l'époque de notre liberté », déclare l'Assemblée nationale, qui pourra seule juger à quels hommes décerner cet honneur. Outre Mirabeau, des exceptions pourront être faites pour quelques grands hommes morts avant la Révolution, « tels que Descartes, Voltaire, Rousseau », précise l'Assemblée.  

En 1791, l'édifice perd donc sa vocation religieuse : la France a désormais son Panthéon.

Sous le Premier Empire, le bâtiment est à la fois un lieu d'inhumation des grands hommes et un lieu de culte. Sous la Restauration des Bourbon (Louis XVIII et Charles X) et sous le Second Empire, l'immense sanctuaire est rendu au culte chrétien. L'inscription du fronton –« Aux grands hommes, la patrie reconnaissante »-, apposée pour la première fois en 1793, disparaît et réapparaît au fil de ces changements de fonction. Les sculptures représentées sur le fronton, le décor intérieur et ceux du péristyle évoluent constamment au XIXe siècle. La monarchie de Juillet rétablit le lanterneau monumental coiffant le dôme et qui avait été supprimé à la Révolution. Le lanterneau est alors coiffé d'un drapeau bleu-blanc-rouge, remplacé par une croix sous le Second Empire. La Commune de Paris, en 1871, hissera un drapeau rouge au sommet de l'édifice. La croix présente aujourd'hui au sommet de l'édifice a été édifiée en 1873, sous l'Ordre moral, dans un moment de transition politique.

Le Panthéon devient temple civique de façon définitive sous la IIIe république, en 1885, pour les funérailles de Victor Hugo.

Les plus célèbres des grands hommes panthéonisés de la IIIe, de la IVe et de la Ve République

Troisième République

1885 : Victor Hugo, écrivain, inhumé au Panthéon en 1885.
1894 : le président de la République française Sadi Carnot, assassiné à Lyon par un anarchiste, inhumé au Panthéon immédiatement après son assassinat.
1907 : Marcellin Berthelot, chimiste et homme politique.
1908 : Emile Zola, écrivain et auteur du célèbre J'accuse qui marque un tournant dans l'affaire Dreyfus.
1920 : Léon Gambetta, homme politique républicain. Le même jour, les restes du soldat inconnu sont transférés au Panthéon.
1924 : Jean Jaurès, homme politique et fondateur de la SFIO, assassiné à la veille de la Première Guerre mondiale.
1933 : Paul Painlevé, mathématicien et homme politique. 

Quatrième République

1948 : Paul Langevin, physicien.
1949 : Adolphe-Sylvestre-Félix Eboué, né à Cayenne, député de la France coloniale.
1949 : Victor Schoelcher, homme politique, figure de la lutte pour l'abolition de l'esclavage.
1952 : Louis Braille, professeur et inventeur de l'écriture pour les aveugles, inhumé au Panthéon lors du centenaire de sa mort.

Cinquième République

1964 : Jean Moulin, chef combattant de la Résistance intérieure. André Malraux prononce son célèbre discours.
1964 : René Cassin, juriste, résistant, prix Nobel de la paix, à l'origine de la création de l'Unesco et un des auteurs de la Déclaration universelle des Droits de l'Homme.
1988 : Jean Monnet, économiste, père de l'idée d'Union européenne, inhumé au Panthéon lors du centenaire de sa mort.
1989 : l'abbé Baptiste-Henri, comte Grégoire (1750-1831), ecclésiastique, sénateur et comte d'Empire, qui fut un partisan de l'octroi de la citoyenneté française aux juifs et de l'abolition de l'esclavage.
1989 : Gaspard Monge, mathématicien et fondateur de l'Ecole Polytechnique.
1989 : Jean-Antoine de Caritat, marquis de Condorcet, philosophe, homme politique et mathématicien.
1995 : Pierre et Marie Curie, physiciens, prix Nobel de physique.
1996 : André Malraux, écrivain et ministre de la Culture.
2002 : Alexandre Dumas, écrivain.
2007 : les Justes de France hommage solennel de la Nation aux Français qui ont sauvé des milliers de juifs pendant la seconde guerre mondiale.
2011 : Aimé Césaire, poète, homme politique, et fondateur du mouvement littéraire de la négritude.